Inhibition of the Ras/Raf/MEK/ERK and RET Kinase Pathways with the Combination of the Multikinase Inhibitor Sorafenib and the Farnesyltransferase Inhibitor Tipifarnib in Medullary and Differentiated Thyroid Malignancies
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Ras/Raf/MAPK kinase/ERK and rearranged in transformation (RET) kinase pathways are important in thyroid cancer. We tested sorafenib, a B-Raf, RET, and vascular endothelial growth factor receptor kinase inhibitor, combined with tipifarnib, a farnesyltransferase inhibitor that inactivates Ras and other farnesylated proteins. PATIENTS AND METHODS: We treated 35 patients with differentiated thyroid cancer (DTC) and medullary thyroid cancer (MTC) in a phase I trial. Sorafenib and tipifarnib were given for 21 d with 7 d rest in each 28-d cycle. RESULTS: We enrolled 22 patients with metastatic DTC (16 papillary, five follicular, and one poorly differentiated) and 13 patients with MTC, of whom 15 with DTC and 10 with MTC reached first restaging. When tissue was available, eight of 15 DTC patients (53%) had B-Raf mutations; eight of 13 MTC (61.5%) patients had RET mutations. MTC partial response rate was 38% (five of 13) (duration = 9+, 12, 13, 16+, and 34+ months), stable disease of at least 6 months was 31% (four of 13). The DTC partial response rate was 4.5% (one of 22), and stable disease of at least 6 months was 36% (eight of 22). Median progression-free survival for all 35 patients was 18 months (95% confidence interval, 14.6 to not reached months). Median overall survival has not been reached, with a median follow-up of 24 months with 80% overall survival. Grade 1-2 toxicities were mainly rash, fatigue, and diarrhea. The most common grade 3-4 toxicities were rash, rise in amylase/lipase, and fatigue. CONCLUSIONS: Inhibiting the Ras/Raf/MAPK kinase/ERK and RET kinase pathways with sorafenib and tipifarnib is well tolerated and active against thyroid cancer.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,003 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».