Role of the C Terminus of the Photoreceptor ABCA4 Transporter in Protein Folding, Function, and Retinal Degenerative Diseases
Notice bibliographique
Résumé
ABCA4 is an ATP-binding cassette transporter that is expressed in rod and cone photoreceptor cells and implicated in the removal of retinal derivatives from outer segments following photoexcitation. Mutations in the ABCA4 gene are responsible for a number of related retinal degenerative diseases, including Stargardt macular degeneration, cone-rod dystrophy, retinitis pigmentosa, and age-related macular degeneration. In order to determine the role of the C terminus of ABCA4 in protein structure and function and understand mechanisms by which C-terminal mutations cause retinal degenerative diseases, we have expressed and purified a series of deletion and substitution mutants of ABCA4 and ABCA1 in HEK 293T cells for analysis of their cellular localization and biochemical properties. Removal of the C-terminal 30 amino acids of ABCA4, including a conserved VFVNFA motif, resulted in a loss in N-retinylidene-phosphatidylethanolamine substrate binding, ATP photoaffinity labeling, and retinal-stimulated ATPase activity. This mutant was also retained in the endoplasmic reticulum of cells. Replacement of the VFVNFA motif with alanine residues also resulted in loss in function and cellular mislocalization. In contrast, C-terminal deletion mutants that retain the VFVNFA motif were functionally active and localized to intracellular vesicles similar to wild-type ABCA4. Our studies indicated that the VFVNFA motif is required for the proper folding of ABCA4 into a functionally active protein. This motif also contributes to the efficient folding of ABCA1 into an active protein. Our results provide a molecular based rationale for the disease phenotype displayed by individuals with mutations in the C terminus of ABCA4.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».