The p53 Tumor Suppressor Is Stabilized by Inhibitor of Growth 1 (ING1) by Blocking Polyubiquitination
Notice bibliographique
Résumé
The INhibitor of Growth tumor suppressors (ING1-ING5) affect aging, apoptosis, DNA repair and tumorigenesis. Plant homeodomains (PHD) of ING proteins bind histones in a methylation-sensitive manner to regulate chromatin structure. ING1 and ING2 contain a polybasic region (PBR) adjacent to their PHDs that binds stress-inducible phosphatidylinositol monophosphate (PtIn-MP) signaling lipids to activate these INGs. ING1 induces apoptosis independently of p53 but other studies suggest proapoptotic interdependence of ING1 and p53 leaving their functional relationship unclear. Here we identify a novel ubiquitin-binding domain (UBD) that overlaps with the PBR of ING1 and shows similarity to previously described UBDs involved in DNA damage responses. The ING1 UBD binds ubiquitin with high affinity (K(d)∼100 nM) and ubiquitin competes with PtIn-MPs for ING1 binding. ING1 expression stabilized wild-type, but not mutant p53 in an MDM2-independent manner and knockdown of endogenous ING1 depressed p53 levels in a transcription-independent manner. ING1 stabilized unmodified and six multimonoubiquitinated forms of wild-type p53 that were also seen upon DNA damage, but not p53 mutants lacking the six known sites of ubiquitination. We also find that ING1 physically interacts with herpesvirus-associated ubiquitin-specific protease (HAUSP), a p53 and MDM2 deubiquitinase (DUB), and knockdown of HAUSP blocks the ability of ING1 to stabilize p53. These data link lipid stress signaling to ubiquitin-mediated proteasomal degradation through the PBR/UBD of ING1 and further indicate that ING1 stabilizes p53 by inhibiting polyubiquitination of multimonoubiquitinated forms via interaction with and colocalization of the HAUSP-deubiquitinase with p53.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».