Chemical Genomics-Based Antifungal Drug Discovery: Targeting Glycosylphosphatidylinositol (GPI) Precursor Biosynthesis
Notice bibliographique
Résumé
Steadily increasing antifungal drug resistance and persistent high rates of fungal-associated mortality highlight the dire need for the development of novel antifungals. Characterization of inhibitors of one enzyme in the GPI anchor pathway, Gwt1, has generated interest in the exploration of targets in this pathway for further study. Utilizing a chemical genomics-based screening platform referred to as the Candida albicans fitness test (CaFT), we have identified novel inhibitors of Gwt1 and a second enzyme in the glycosylphosphatidylinositol (GPI) cell wall anchor pathway, Mcd4. We further validate these targets using the model fungal organism Saccharomyces cerevisiae and demonstrate the utility of using the facile toolbox that has been compiled in this species to further explore target specific biology. Using these compounds as probes, we demonstrate that inhibition of Mcd4 as well as Gwt1 blocks the growth of a broad spectrum of fungal pathogens and exposes key elicitors of pathogen recognition. Interestingly, a strong chemical synergy is also observed by combining Gwt1 and Mcd4 inhibitors, mirroring the demonstrated synthetic lethality of combining conditional mutants of GWT1 and MCD4. We further demonstrate that the Mcd4 inhibitor M720 is efficacious in a murine infection model of systemic candidiasis. Our results establish Mcd4 as a promising antifungal target and confirm the GPI cell wall anchor synthesis pathway as a promising antifungal target area by demonstrating that effects of inhibiting it are more general than previously recognized.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».