Mutant forms of tumour necrosis factor receptor I that occur in TNF‐receptor‐associated periodic syndrome retain signalling functions but show abnormal behaviour
Notice bibliographique
Résumé
Tumour necrosis factor (TNF)-receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) is a hereditary autoinflammatory disorder involving autosomal-dominant missense mutations in TNF receptor superfamily 1A (TNFRSF1A) ectodomains. To elucidate the molecular effects of TRAPS-related mutations, we transfected HEK-293 cells to produce lines stably expressing high levels of either wild-type (WT) or single mutant recombinant forms of TNFRSF1A. Mutants with single amino acid substitutions in the first cysteine-rich domain (CRD1) were produced both as full-length receptor proteins and as truncated forms lacking the cytoplasmic signalling domain (deltasig). High-level expression of either WT or mutant full-length TNFRSF1A spontaneously induced apoptosis and interleukin-8 production, indicating that the mutations in CRD1 did not abrogate signalling. Consistent with this, WT and mutant full-length TNFRSF1A formed cytoplasmic aggregates that co-localized with ubiquitin and chaperones, and with the signal transducer TRADD, but not with the inhibitor, silencer of death domain (SODD). Furthermore, as expected, WT and mutant deltasig forms of TNFRSF1A did not induce apoptosis or interleukin-8 production. However, whereas the WT full-length TNFRSF1A was expressed both in the cytoplasm and on the cell surface, the mutant receptors showed strong cytoplasmic expression but reduced cell-surface expression. The WT and mutant deltasig forms of TNFRSF1A were all expressed at the cell surface, but a proportion of the mutant receptors were also retained in the cytoplasm and co-localized with BiP. Furthermore, the mutant forms of surface-expressed deltasig TNFRSF1A were defective in binding TNF-alpha. We conclude that TRAPS-related CRD1 mutants of TNFRSF1A possess signalling properties associated with the cytoplasmic death domain, but other behavioural features of the mutant receptors are abnormal, including intracellular trafficking and TNF binding.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».