Abstract 864: ANG4043: A new brain-penetrant peptide-antibody conjugate that reduces tumor growth in a HER2-positive orthotopic tumor model.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract While monoclonal antibodies to receptor tyrosine kinases such as HER2 have been demonstrated to reduce tumor size and increase survival, these agents achieve little to no brain penetration, making them ineffective against metastatic brain tumors. The blood-brain barrier (BBB), which restricts entry of proteins such as mAbs into the brain, is comprised of capillary endothelial cells with tight junctions and efflux pumps. Brain entry of nutrients, hormones, and other required molecules is accomplished by processes such as receptor-mediated transcytosis. As low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) is known to perform this function in BBB endothelial cells, we have created a family of peptides (Angiopeps) designed for LRP1 recognition. These proprietary Angiopeps can be used to create novel Peptide-Drug Conjugates that successfully cross the BBB by LRP1-mediated transcytosis. Here we describe chemical conjugation of Angiopep-2 (An2) to a mAb against HER2. This Peptide-Antibody Conjugate, ANG 4043, displays HER2 binding affinity and in vitro cytotoxic potency similar to that of native anti-HER2. ANG4043 demonstrates a high rate of entry into the brain, consistent with achieving therapeutic concentrations. The plasma half-life of ANG4043 is similar to that of Anti-HER2 in mouse. Mice with intracranially implanted BT-474 cells showed reduced brain tumor size when dosed with ANG4043 compared to controls. Overall, these data demonstrate that a brain-penetrant Peptide-Antibody Conjugate is efficacious in a mouse HER2-positive tumor model. These results extend the validation of An2 conjugation beyond small molecules and peptides to include larger molecules such as therapeutic mAbs for development of new brain-penetrant antitumor therapeutics. Citation Format: Jean E. Lachowicz, Michel Demeule, Christian Che, Sasmita Tripathy, Jean-Christophe Currie, Anthony Regina, Tran Nguyen, Simon Lord-Dufour, Jean-Paul Castaigne. ANG4043: A new brain-penetrant peptide-antibody conjugate that reduces tumor growth in a HER2-positive orthotopic tumor model. [abstract]. In: Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2013 Apr 6-10; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2013;73(8 Suppl):Abstract nr 864. doi:10.1158/1538-7445.AM2013-864
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».