<i>In vitro</i> and <i>in vivo</i> evaluation of WK‐X‐34, a novel inhibitor of P‐glycoprotein and BCRP, using radio imaging techniques
Notice bibliographique
Résumé
Overexpression of the multidrug resistance proteins P-glycoprotein (Pgp) and breast cancer resistance protein (BCRP) results in treatment failure of many malignancies including ovarian cancer. Dual inhibition of Pgp and BCRP may restore the sensitivity of resistant cells to anticancer drugs. We report the synthesis and characterization of a novel anthranilic-acid based Pgp and BCRP modulator, WK-X-34. In vitro inhibition of Pgp activity was evaluated using 99mTc-Sestamibi and daunorubicin accumulation in Pgp overexpressing human ovarian cancer cells (A2780/Adr) and its sensitive counterpart (A2780/wt). Interaction with BCRP was examined with a mitoxantrone-efflux assay in BCRP-overexpressing MCF7/mx cells, with flow cytometry. Interactions with the multidrug resistance associated proteins (MRP) were evaluated in transfected MRP1, MRP2 and MRP3 cell lines, using a 5-CFDA efflux assay. In vivo 99mTc-Sestamibi imaging of human ovarian cancer xenografts was used to evaluate the in vivo efficacy of WK-X-34 in mice. Daunorubicin accumulation in A2780/Adr cells was inhibited by WK-X-34 at nanomolar concentrations (IC50: 82.1 +/- 6 nM). WK-X-34 inhibited mitoxantrone accumulation in BCRP-overexpressing cells at micromolar concentrations (IC50 = 26.5 +/- 4.6 microM), whereas WK-X-34 did not significantly alter 5-CFDA accumulation in MRP transfected cells. In vivo, uptake of 99mTc-Sestamibi was significantly increased in A2780/Adr xenograft tumors, brain and intestine (AUCs(0-4h) 136%, 147% and 138%; p < 0.05) in mice dosed with WK-X-34 (20 mg/kg i.p.). WK-X-34 selectively modulates Pgp and BCRP in vitro and in vivo in multidrug resistant ovarian cancer cells, and thus may have potential utility in the treatment of multidrug resistant tumors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».