APPL1 Counteracts Obesity-Induced Vascular Insulin Resistance and Endothelial Dysfunction by Modulating the Endothelial Production of Nitric Oxide and Endothelin-1 in Mice
Dossier post-publication
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Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: Insulin stimulates both nitric oxide (NO)-dependent vasodilation and endothelin-1 (ET-1)-dependent vasoconstriction. However, the cellular mechanisms that control the dual vascular effects of insulin remain unclear. This study aimed to investigate the roles of the multidomain adaptor protein APPL1 in modulating vascular actions of insulin in mice and in endothelial cells. RESEARCH DESIGN AND METHODS: Both APPL1 knockout mice and APPL1 transgenic mice were generated to evaluate APPL1's physiological roles in regulating vascular reactivity and insulin signaling in endothelial cells. RESULTS: Insulin potently induced NO-dependent relaxations in mesenteric arteries of 8-week-old mice, whereas this effect of insulin was progressively impaired with ageing or upon development of obesity induced by high-fat diet. Transgenic expression of APPL1 prevented age- and obesity-induced impairment in insulin-induced vasodilation and reversed obesity-induced augmentation in insulin-evoked ET-1-dependent vasoconstriction. By contrast, genetic disruption of APPL1 shifted the effects of insulin from vasodilation to vasoconstriction. At the molecular level, insulin-elicited activation of protein kinase B (Akt) and endothelial NO synthase and production of NO were enhanced in APPL1 transgenic mice but were abrogated in APPL1 knockout mice. Conversely, insulin-induced extracellular signal-related kinase (ERK)1/2 phosphorylation and ET-1 expression was augmented in APPL1 knockout mice but was diminished in APPL1 transgenic mice. In endothelial cells, APPL1 potentiated insulin-stimulated Akt activation by competing with the Akt inhibitor Tribbles 3 (TRB3) and suppressed ERK1/2 signaling by altering the phosphorylation status of its upstream kinase Raf-1. CONCLUSIONS: APPL1 plays a key role in coordinating the vasodilator and vasoconstrictor effects of insulin by modulating Akt-dependent NO production and ERK1/2-mediated ET-1 secretion in the endothelium.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».