Phase I Expansion and Pharmacodynamic Study of the Oral MEK Inhibitor RO4987655 (CH4987655) in Selected Patients with Advanced Cancer with <i>RAS–RAF</i> Mutations
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: This phase I expansion study assessed safety, pharmacodynamic effects, and antitumor activity of RO4987655, a pure MEK inhibitor, in selected patients with advanced solid tumor. EXPERIMENTAL DESIGN: We undertook a multicenter phase I two-part study (dose escalation and cohort expansion). Here, we present the part 2 expansion that included melanoma, non-small cell lung cancer (NSCLC), and colorectal cancer with oral RO4987655 administered continuously at recommended doses of 8.5 mg twice daily until progressive disease (PD). Sequential tumor sampling investigated multiple markers of pathway activation/tumor effects, including ERK phosphorylation and Ki-67 expression. BRAF and KRAS testing were implemented as selection criteria and broader tumor mutational analysis added. RESULTS: Ninety-five patients received RO4987655, including 18 BRAF-mutant melanoma, 23 BRAF wild-type melanoma, 24 KRAS-mutant NSCLC, and 30 KRAS-mutant colorectal cancer. Most frequent adverse events were rash, acneiform dermatitis, and gastrointestinal disorders, mostly grade 1/2. Four (24%) of 17 BRAF-mutated melanoma had partial response as did four (20%) of 20 BRAF wild-type melanoma and two (11%) of 18 KRAS-mutant NSCLC. All KRAS-mutant colorectal cancer developed PD. Paired tumor biopsies demonstrated reduced ERK phosphorylation among all cohorts but significant differences among cohorts in Ki-67 modulation. Sixty-nine percent showed a decrease in fluorodeoxyglucose uptake between baseline and day 15. Detailed mutational profiling confirmed RAS/RAF screening and identified additional aberrations (NRAS/non-BRAF melanomas; PIK3CA/KRAS colorectal cancer) without therapeutic implications. CONCLUSIONS: Safety profile of RO4987655 was comparable with other MEK inhibitors. Single-agent activity was observed in all entities except colorectal cancer. Evidence of target modulation and early biologic activity was shown among all indications independent of mutational status. Clin Cancer Res; 20(16); 4251-61. ©2014 AACR.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».