Structure and Activities of Constrained Analogues of Human Parathyroid Hormone and Parathyroid Hormone-Related Peptide: Implications for Receptor-Activating Conformations of the Hormones
Notice bibliographique
Résumé
Parathyroid hormone (PTH) has a helix-bend-helix structure in solution. Part of the C-terminal helix, residues 21-31, is amphiphilic and forms a critical receptor-binding region. Stabilization of this alpha-helix by lactam formation between residues spaced i, i + 4 on the polar face was previously reported to increase adenylyl cyclase-stimulating (AC) activity if between residues 22 and 26 but to diminish it if between residues 26 and 30 [Barbier et al. (1997) J. Med. Chem. 40, 1373-1380]. This work reports the effects of other cyclizations on the polar face, differing in ring size or position, on alpha-helix conformation, as measured by circular dichroism, and on AC-stimulating activity. All analogues cyclized between residues 22 and 26 had at least a 1. 5-fold increase in activity, suggesting an alpha-helical structure between about residues 21 and 26. Cyclization between residues 25 and 29 or residues 26 and 30 diminished activity by 20-30%, despite stabilizing alpha-helix, suggesting that residues 25-31 bind to the receptor in a helical, but not classical alpha-helical, conformation. Analogues cyclized between residues 13 and 17 had slightly increased activity. A bicyclic analogue, with lactams between residues 13 and 17 and residues 22 and 26, had about the same activity as that cyclized only between 22 and 26. Parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) may bind in a manner similar to the common receptor, but hydrophobic moment calculations suggest that it must bind as a tighter helix in order to optimally present its hydrophobic residues to the receptor. Both PTHrP analogues cyclized between either residues 22 and 26 or residues 26 and 30 had more stable alpha-helices but reduced AC activities, consistent with this hypothesis.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».