MDM2 antagonist nutlin plus proteasome inhibitor velcade combination displays a synergistic anti-myeloma activity
Notice bibliographique
Résumé
Mutliple myeloma (MM) has one of the poorest prognosis of the hematological malignancies and novel therapeutic approaches are needed. Therapeutic induction of p53 might be important to evaluate the drugs either individually or in combination. Direct inhibition of MDM2 function by an MDM2 antagonist nutlin or blocking proteasomal degradation of p53 by a selective proteasome inhibitor velcade can stabilize p53 and activate the p53 apoptotic signaling pathway. We examined if inhibition of p53-MDM2 interaction by nutlin might potentiate the cytotoxic effects of velcade in MM cell lines and primary MM samples. Nutlin or velcade resulted in a reduction in cell proliferation or viability in MM cells harboring wild type p53. Nutlin plus velcade showed a synergistic anti-myeloma activity as evidenced by a significant increase of cytotoxicity with respect to each agonist alone. These effects were accompanied by accumulation of p53 and its two immediate downstream targets, p21 and MDM2, as well as caspase activation and induction of proapoptotic targets, PUMA, BAX and BAK. The induction of p53 target genes induced by nutlin and/or velcade was further validated by gene expression profiling and expression of some selective targets was quantified by qRT-PCR. These preclinical studies provide the framework for clinical trial of nutlin, alone and in combination with conventional and novel therapies such as velcade to increase efficacy and improve patient outcome in MM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».