Molecular determinants of the inhibition of human Kv1.5 potassium currents by external protons and Zn<sup>2+</sup>
Notice bibliographique
Résumé
Using human Kv1.5 channels expressed in HEK293 cells we assessed the ability of H+o to mimic the previously reported action of Zn(2+) to inhibit macroscopic hKv1.5 currents, and using site-directed mutagenesis, we addressed the mechanistic basis for the inhibitory effects of H(+)(o) and Zn(2+). As with Zn(2+), H(+)(o) caused a concentration-dependent, K(+)(o)-sensitive and reversible reduction of the maximum conductance (g(max)). With zero, 5 and 140 mM K(+)(o) the pK(H) for this decrease of g(max) was 6.8, 6.2 and 6.0, respectively. The concentration dependence of the block relief caused by increasing [K(+)](o) was well fitted by a non-competitive interaction between H(+)(o) and K(+)(o), for which the K(D) for the K(+) binding site was 0.5-1.0 mM. Additionally, gating current analysis in the non-conducting mutant hKv1.5 W472F showed that changing from pH 7.4 to pH 5.4 did not affect Q(max) and that charge immobilization, presumed to be due to C-type inactivation, was preserved at pH 5.4. Inhibition of hKv1.5 currents by H+o or Zn(2+) was substantially reduced by a mutation either in the channel turret (H463Q) or near the pore mouth (R487V). In light of the requirement for R487, the homologue of Shaker T449, as well as the block-relieving action of K(+)(o), we propose that H(+) or Zn(2+) binding to histidine residues in the pore turret stabilizes a channel conformation that is most likely an inactivated state.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».