A structural gap in Dpo4 supports mutagenic bypass of a major benzo[ <i>a</i> ]pyrene dG adduct in DNA through template misalignment
Notice bibliographique
Résumé
Erroneous replication of lesions in DNA by DNA polymerases leads to elevated mutagenesis. To understand the molecular basis of DNA damage-induced mutagenesis, we have determined the x-ray structures of the Y-family polymerase, Dpo4, in complex with a DNA substrate containing a bulky DNA lesion and incoming nucleotides. The DNA lesion is derived from an environmentally widespread carcinogenic polycyclic aromatic hydrocarbon, benzo[a]pyrene (BP). The potent carcinogen BP is metabolized to diol epoxides that form covalent adducts with cellular DNA. In the present study, the major BP diol epoxide adduct in DNA, BP-N(2)-deoxyguanosine (BP-dG), was placed at a template-primer junction. Three ternary complexes reveal replication blockage, extension past a mismatched lesion, and a -1 frameshift mutation. In the productive structures, the bulky adduct is flipped/looped out of the DNA helix into a structural gap between the little finger and core domains. Sequestering of the hydrophobic BP adduct in this new substrate-binding site permits the DNA to exhibit normal geometry for primer extension. Extrusion of the lesion by template misalignment allows the base 5' to the adduct to serve as the template, resulting in a -1 frameshift. Subsequent strand realignment produces a mismatched base opposite the lesion. These structural observations, in combination with replication and mutagenesis data, suggest a model in which the additional substrate-binding site stabilizes the extrahelical nucleotide for lesion bypass and generation of base substitutions and -1 frameshift mutations.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».