Nuclear-delimited Angiotensin Receptor-mediated Signaling Regulates Cardiomyocyte Gene Expression
Notice bibliographique
Résumé
Angiotensin-II (Ang-II) from extracardiac sources and intracardiac synthesis regulates cardiac homeostasis, with mitogenic and growth-promoting effects largely due to altered gene expression. Here, we assessed the possibility that angiotensin-1 (AT1R) or angiotensin-2 (AT2R) receptors on the nuclear envelope mediate effects on cardiomyocyte gene expression. Immunoblots of nucleus-enriched fractions from isolated cardiomyocytes indicated the presence of AT1R and AT2R proteins that copurified with the nuclear membrane marker nucleoporin-62 and histone-3, but not markers of plasma (calpactin-I), Golgi (GRP-78), or endoplasmic reticulum (GM130) membranes. Confocal microscopy revealed AT1R and AT2R proteins on nuclear membranes. Microinjected Ang-II preferentially bound to nuclear sites of isolated cardiomyocytes. AT1R and AT2R ligands enhanced de novo RNA synthesis in isolated cardiomyocyte nuclei incubated with [alpha-(32)P]UTP (e.g. 36.0 +/- 6.0 cpm/ng of DNA control versus 246.4 +/- 15.4 cpm/ng of DNA Ang-II, 390.1 +/- 15.5 cpm/ng of DNA L-162313 (AT1), 180.9 +/- 7.2 cpm/ng of DNA CGP42112A (AT2), p < 0.001). Ang-II application to cardiomyocyte nuclei enhanced NFkappaB mRNA expression, a response that was suppressed by co-administration of AT1R (valsartan) and/or AT2R (PD123177) blockers. Dose-response experiments with Ang-II applied to purified cardiomyocyte nuclei versus intact cardiomyocytes showed greater increases in NFkappaB mRNA levels at saturating concentrations with approximately 2-fold greater affinity upon nuclear application, suggesting preferential nuclear signaling. AT1R, but not AT2R, stimulation increased [Ca(2+)] in isolated cardiomyocyte nuclei. Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor blockade by 2-aminoethoxydiphenyl borate prevented AT1R-mediated Ca(2+) release and attenuated AT1R-mediated transcription initiation responses. We conclude that cardiomyocyte nuclear membranes possess angiotensin receptors that couple to nuclear signaling pathways and regulate transcription. Signaling within the nuclear envelope (e.g. from intracellularly synthesized Ang-II) may play a role in Ang-II-mediated changes in cardiac gene expression, with potentially important mechanistic and therapeutic implications.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».