Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) Can Mediate Degradation of the Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 1 (LRP-1)
Notice bibliographique
Résumé
Elevated LDL-cholesterol (LDLc) levels are a major risk factor for cardiovascular disease and atherosclerosis. LDLc is cleared from circulation by the LDL receptor (LDLR). Proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9) enhances the degradation of the LDLR in endosomes/lysosomes, resulting in increased circulating LDLc. PCSK9 can also mediate the degradation of LDLR lacking its cytosolic tail, suggesting the presence of as yet undefined lysosomal-targeting factor(s). Herein, we confirm this, and also eliminate a role for the transmembrane-domain of the LDLR in mediating its PCSK9-induced internalization and degradation. Recent findings from our laboratory also suggest a role for PCSK9 in enhancing tumor metastasis. We show herein that while the LDLR is insensitive to PCSK9 in murine B16F1 melanoma cells, PCSK9 is able to induce degradation of the low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP-1), suggesting distinct targeting mechanisms for these receptors. Furthermore, PCSK9 is still capable of acting upon the LDLR in CHO 13-5-1 cells lacking LRP-1. Conversely, PCSK9 also acts on LRP-1 in the absence of the LDLR in CHO-A7 cells, where re-introduction of the LDLR leads to reduced PCSK9-mediated degradation of LRP-1. Thus, while PCSK9 is capable of inducing degradation of LRP-1, the latter is not an essential factor for LDLR regulation, but the LDLR effectively competes with LRP-1 for PCSK9 activity. Identification of PCSK9 targets should allow a better understanding of the consequences of PCSK9 inhibition for lowering LDLc and tumor metastasis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».