The Estrogen Receptor Pathway in Rhabdomyosarcoma: A Role for Estrogen Receptor-β in Proliferation and Response to the Antiestrogen 4′OH-Tamoxifen
Notice bibliographique
Résumé
Rhabdomyosarcoma (RMS) is the most common soft tissue sarcoma in children. Highly malignant, RMS frequently fails to respond to conventional aggressive multimodal radiation, surgery, and chemotherapy treatment protocols that also cause significant sequelae in the growing child. Other tumors of mesenchymal origin, such as locally aggressive fibromatoses and desmoid tumors, have been successfully treated with a selective estrogen receptor (ER) modulator, tamoxifen. In an effort to identify new targets for RMS therapy, our group investigated the previously uncharacterized ER pathway in RMS cell culture and primary tumors. We detected ER isoform beta (ER beta), but not isoform alpha, RNA, and protein in five RMS cell lines. Immunohistochemical staining of primary RMS tumor sections confirmed high levels of ER beta but not ER alpha protein. RMS cell growth was dramatically inhibited in steroid-free conditions, and this growth inhibition was rescued with 17-beta-estradiol (E2) supplementation. Exposure of RMS cells to 4'OH-tamoxifen (4OHT) decreased cell viability and inhibited colony formation as detected by 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide and colony-forming assays. 4OHT also induced apoptotic signaling in RMS cells as detected by cleavage of caspase-3 and poly(ADP)ribose polymerase. This effect increased 3- to 8-fold in steroid-deprived conditions but was rescued by supplementation with E2. Immunofluorescence studies detected a change in the subcellular localization of ER beta in response to 4OHT. Together, these data suggest an active ER beta-mediated signal transduction pathway in RMS. The ability of 4OHT to induce apoptotic signaling and disrupt estradiol-mediated proliferation provides a rationale to explore a role for selective ER modulators in the treatment of RMS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».