Selection in culture of HIV resistance to dolutegravir by mutations at integrase positions R263K and H51Y that diminish viral replication fitness
Notice bibliographique
Résumé
Purpose of the study We selected for resistance in tissue culture against dolutegravir (DTG), a second‐generation HIV integrase strand transfer inhibitor, which is now in phase 2/3 clinical trials, in order to try to characterize the resistance profile of this compound. Methods HIV‐1 of different subtypes was grown in both MT‐2 cells and peripheral blood mononuclear cells over protracted periods, with the concentration of DTG being incrementally increased from an initial concentration of 0.05 nM, i.e. 4 times less than the EC50. After a total of 6 months of growth, a final drug concentration of 50–100 nM was achieved, beyond which virus could no longer be grown. Viral DNA was then sequenced to reveal the presence of mutations that might confer resistance to DTG. The biological relevance of these mutations was confirmed through site‐directed mutagenesis experiments in which individual mutations or combinations of mutations were studied in comparison with wild‐type (wt) virus in tissue culture and with recombinant HIV integrase enzyme in biochemical assays. Summary of results The most common integrase resistance mutation to arise in subtype B and recombinant A/G viruses was R263K followed by H51Y. In the case of subtype C viruses, the most common mutation was G118R followed by H51Y. The presence of R263K alone conferred an approximate 3–6‐fold level of resistance to DTG in culture, a 30% drop in levels of recombinant integrase strand transfer activity, as well as an approximate 20–30% loss in viral replicative capacity. Biochemical experiments indicated that the t½ residency times of DTG for subtype B and C viruses for wt integrase were 26 h and 38 h, respectively, and for R263K, 16h and 22h, respectively. In contrast, H51Y by itself did not significantly affect either strand transfer activity or resistance to DTG. However, the combination of R263K together with H51Y led to an increase in levels of DTG resistance to about 15‐fold accompanied by an ~50% loss in both viral replication capacity and integrase strand transfer activity. Conclusions R263K and H51Y can combine to augment levels of resistance to DTG yet result in a more severe attenuation of viral replication capacity and integrase strand transfer activity than R263K alone. These data suggest that viruses containing both mutations may be at a severe replicative disadvantage and help to explain why primary resistance to DTG is so rare to arise in clinical studies performed to date.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».