Multiple mechanisms of action of ZR2002 in human breast cancer cells: A novel combi‐molecule designed to block signaling mediated by the ERB family of oncogenes and to damage genomic DNA
Notice bibliographique
Résumé
The mechanism of action of ZR2002, a chimeric amino quinazoline designed to possess mixed EGFR tyrosine kinase (TK) inhibitory and DNA targeting properties, was compared to those of ZR01, a reversible inhibitor of the same class and PD168393, a known irreversible inhibitor of EGFR. ZR2002 exhibited 4-fold stronger EGFR TK inhibitory activity than its structural homologue ZR01 but was approximately 3-fold less active than the 6-acrylamidoquinazoline PD168393. It preferentially blocked EGF and TGFalpha-induced cell growth over PDGF and serum. It also inhibited signal transduction in heregulin-stimulated breast tumour cells, indicating that it does not only block EGFR but also its closely related erbB2 gene product. In contrast to its structural homologues, ZR2002 was capable of inducing significant levels of DNA strand breaks in MDA-MB-468 cells after a short 2 hr drug exposure at a concentration as low as 10 microM. Reversibility studies using whole cell autophosphorylation and growth assays in human breast cell lines showed that in contrast to its reversible inhibitor counterpart ZR01, ZR2002 induced irreversible inhibition of EGF-stimulated autophosphorylation in MDA-MB-468 cells and irreversible inhibition of cell growth. Moreover despite possessing a weaker binding affinity than PD168393, it induced a significantly more sustained antiproliferative effect than the latter after a pulse 2 hr exposure. More importantly, in contrast to ZR01 and PD168393, ZR2002 was capable of inducing significant levels of cell death by apoptosis in MDA-MB-468 cells. The results in toto suggest that the superior antiproliferative potency of ZR2002 may be due to its ability to induce a protracted blockade of receptor tyrosine kinase-mediated signaling while damaging cellular DNA, a combination of events that may trigger cell-killing by apoptosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».