Characterization of porcine pregnane X receptor, farnesoid X receptor and their splice variants
Notice bibliographique
Résumé
The pregnane X receptor (PXR; NR1I2) and the farnesoid X receptor (FXR; NR1H4) regulate the expression of many major metabolic enzymes. With the pig being used as a model for humans in metabolic and toxicological studies and also an important food animal, we characterized the transactivation profile of the porcine orthologs of these receptors, pgPXR and pgFXR. We compared the transactivation profiles of these receptors and their splice variants to their human orthologs using mostly endogenous ligands. Five alternatively spliced variants were identified for pgFXR as part of this study, while five alternatively spliced variants of pgPXR had been previously described. Insertions and deletions within these splice variants generated truncated proteins or proteins with altered tertiary structures, resulting in altered transactivation. Realtime polymerase chain reaction analyses showed that the pgPXR variants were present in liver cDNA samples from 3.33% to 7.92% of the total pgPXR, while the pgFXR variants were present from 1.92% to 9.26% of the total pgFXR. pgFXR was fairly evenly expressed in seven different tissues. In a luciferase reporter assay, wild-type pgPXR (pgPXR-WT) and human PXR (hPXR) responded to 12 common ligands, with similar levels of activation occurring for six of these. Wild-type pgFXR (pgFXR-WT) significantly responded to three ligands, two of which also activated hFXR. 3-Methylindole (skatole) was identified as a novel inverse agonist for pgPXR-WT and pgFXR-WT as well as porcine constitutive androstane receptor. None of the pgPXR splice variants (SVs) were active in the luciferase reporter assay on their own; pgFXR-SV1 was activated by chenodeoxycholic acid to a similar degree as pgFXR-WT. When co-transfected with their corresponding wild-type proteins, pgPXR-SV1 and pgFXR-SV1 significantly increased receptor transactivation. In conclusion, pgPXR-WT and pgFXR-WT both responded to ligands that activated their human orthologs, and some of the alternatively spliced variants significantly altered pgPXR and pgFXR transactivation at in vivo expression levels.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».