Structural and Functional Asymmetry of the Nucleotide-binding Domains of P-glycoprotein Investigated by Attenuated Total Reflection Fourier Transform Infrared Spectroscopy
Notice bibliographique
Résumé
The dynamic changes occurring during the catalytic cycle of MDR3 P-glycoprotein (Pgp) and the role of each nucleotide-binding domain (NBD) in the transport process were investigated using attenuated total reflection Fourier transform infrared spectroscopy. For this purpose, wild-type Pgp and two mutations of homologous residues in each NBD were studied. On the one hand, we demonstrate here that, during its catalytic cycle, Pgp does not undergo secondary structure changes, but only modifications in its stability and accessibility to the external environment. On the other hand, amide H/D exchange kinetics demonstrate that homologous mutations in the two NBDs affect, in a different way, the dynamic properties of Pgp and also the dynamic changes occurring during ATP hydrolysis. These observations led to the conclusion that the NBDs have an asymmetric structure and different functions in the catalytic cycle of Pgp. Our data suggest that the release of drug from the membrane into the extracellular environment is due to decreased stability and/or increased accessibility to the external medium of the membrane-embedded drug-binding site(s). NBD1 would play an important role in this first restructuring of the membrane-embedded domains. NBD2 would be directly implicated in the subsequent restructuring of the membrane-embedded binding sites by which they recover their initial stability and accessibility to the membrane. It is proposed that this restructuring step would allow the binding and transport of another molecule of substrate.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».