Abstract 4294: Using the zebrafish model to determine the role of the HACE1 tumor suppressor in apoptosis, cell proliferation and development
Notice bibliographique
Résumé
Abstract HACE1 is a novel tumor suppressor gene located at human chromosome 6q21. HACE1 possesses both ankyrin repeats and a catalytically active HECT domain. HACE1 is downregulated in a variety of human cancers including Wilms’ tumor, melanoma, breast cancer, lung cancer, lymphoma, and colon cancer, thus representing a potentially broadly applicable genetic target. While HACE1 is widely expressed in human tissues, its role in normal development remains unknown. The zebrafish has established itself as a robust model for studying vertebrate development and modeling human cancers by virtue of conserved genetics and direct evaluation of gene expression through imaging afforded by transparent embryos. A zebrafish hace1 homologue has been identified. Whole mount in situ hybridization (WISH) assays with probes to the ankyrin repeats and HECT domains demonstrate expression of zebrafish hace1 in heart, brain and kidney at early developmental time points (24 hours post-fertilization (hpf) – 7 days post-fertilization (dpf)), consistent with human expression. WISH studies in wild type embryos, employing probes to the zebrafish hace1 HECT domain and cmcl2 (heart) or cdh17 (kidney), show co-localization at early developmental time points. Moreover, morpholino knockdown of hace1 in cmcl2-GFP transgenic embryos reveals severely perturbed cardiac development and function beginning at 48 hpf, further implicating this gene in normal vertebrate cardiac development. We have also generated two transgenic zebrafish lines harboring either wild type or dominant negative mutated C876S (C876S DN) human HACE1 genes with a green fluorescent protein (GFP) tag under the control of the ubiquitous β-actin promoter. Compared to wild type embryos, we observed increased apoptosis in 28 hpf C876S DN by acridine orange and caspase 3 assays, both untreated and following irradiation-induced cellular damage. There was no statistically significant difference in cellular proliferation between wild type embryos and C876S DN by 5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU) incorporation (p=0.18). These results suggest that loss of HACE1 function alone is not sufficient to lead to a dysregulated cellular proliferation and implicate additional genetic lesions, such as p53 in tumor formation. C876S DN transgenic zebrafish are being crossed with p53 mutated zebrafish in order to determine the combined effect of both mutations on apoptosis, cell proliferation, and tumor formation. Further characterization of the HACE1 transgenic zebrafish model will serve to better our understanding of the role of human HACE1 in normal development and tumorigenesis. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 102nd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2011 Apr 2-6; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2011;71(8 Suppl):Abstract nr 4294. doi:10.1158/1538-7445.AM2011-4294
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».