Jadomycin breast cancer cytotoxicity is mediated by a copper‐dependent, reactive oxygen species–inducing mechanism
Notice bibliographique
Résumé
Jadomycins are natural products biosynthesized by the bacteria Streptomyces venezuelae which kill drug-sensitive and multidrug-resistant breast cancer cells in culture. Currently, the mechanisms of jadomycin cytotoxicity are poorly understood; however, reactive oxygen species (ROS)-induced DNA cleavage is suggested based on bacterial plasmid DNA cleavage studies. The objective of this study was to determine if and how ROS contribute to jadomycin cytotoxicity in drug-sensitive MCF7 (MCF7-CON) and taxol-resistant MCF7 (MCF7-TXL) breast cancer cells. As determined using an intracellular, fluorescent, ROS-detecting probe, jadomycins B, S, SPhG, and F dose dependently increased intracellular ROS activity 2.5- to 5.9-fold. Cotreatment with the antioxidant N-acetyl cysteine lowered ROS concentrations to below baseline levels and decreased the corresponding cytotoxic potency of the four jadomycins 1.9- to 3.3-fold, confirming a ROS-mediated mechanism. Addition of CuSO4 enhanced, whereas addition of the Cu(II)-chelator d-penicillamine reduced, the ROS generation and cytotoxicity of each jadomycin. Specific inhibitors of the antioxidant enzymes, superoxide dismutase 1, glutathione S-transferase, and thioredoxin reductase, but not catalase, enhanced jadomycin-mediated ROS generation and anticancer activity. In conclusion, the results indicate that jadomycin cytotoxicity involves the generation of cytosolic superoxide via a Cu(II)-jadomycin reaction, a mechanism common to all jadomycins tested and observed in MCF7-CON and drug-resistant MCF7-TXL cells. The superoxide dismutase 1, glutathione, and peroxiredoxin/thioredoxin cellular antioxidant enzyme pathways scavenged intracellular ROS generated by jadomycin treatment. Blocking these antioxidant pathways could serve as a strategy to enhance jadomycin cytotoxic potency in drug-sensitive and multidrug-resistant breast cancers.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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