Structure and functional studies of N-terminal Cx43 mutants linked to oculodentodigital dysplasia
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in the gene encoding connexin-43 (Cx43) cause the human development disorder known as oculodentodigital dysplasia (ODDD). In this study, ODDD-linked Cx43 N-terminal mutants formed nonfunctional gap junction-like plaques and exhibited dominant-negative effects on the coupling conductance of coexpressed endogenous Cx43 in reference cell models. Nuclear magnetic resonance (NMR) protein structure determination of an N-terminal 23-amino acid polypeptide of wild-type Cx43 revealed that it folded in to a kinked α-helical structure. This finding predicted that W4 might be critically important in intramolecular and intermolecular interactions. Thus we engineered and characterized a W4A mutant and found that this mutant formed a regular, nonkinked α-helix but did not form functional gap junctions. Furthermore, a G2V variant peptide of Cx43 showed a kinked helix that now included V2 interactions with W4, resulting in the G2V mutant forming nonfunctional gap junctions. Also predicted from the NMR structures, a G2S mutant was found to relieve these interactions and allowed the protein to form functional gap junctions. Collectively, these studies suggest that the nature of the mutation conveys loss of Cx43 function by distinctly different mechanisms that are rooted in the structure of the N-terminal region.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».