Sorafenib Inhibits the Imatinib-Resistant <i>KIT</i> <i>T670I</i> Gatekeeper Mutation in Gastrointestinal Stromal Tumor
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Resistance is commonly acquired in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor who are treated with imatinib mesylate, often due to the development of secondary mutations in the KIT kinase domain. We sought to investigate the efficacy of second-line tyrosine kinase inhibitors, such as sorafenib, dasatinib, and nilotinib, against the commonly observed imatinib-resistant KIT mutations (KIT(V654A), KIT(T670I), KIT(D820Y), and KIT(N822K)) expressed in the Ba/F3 cellular system. EXPERIMENTAL DESIGN: In vitro drug screening of stable Ba/F3 KIT mutants recapitulating the genotype of imatinib-resistant patients harboring primary and secondary KIT mutations was investigated. Comparison was made to imatinib-sensitive Ba/F3 KIT mutant cells as well as Ba/F3 cells expressing only secondary KIT mutations. The efficacy of drug treatment was evaluated by proliferation and apoptosis assays, in addition to biochemical inhibition of KIT activation. RESULTS: Sorafenib was potent against all imatinib-resistant Ba/F3 KIT double mutants tested, including the gatekeeper secondary mutation KIT(WK557-8del/T670I), which was resistant to other kinase inhibitors. Although all three drugs tested decreased cell proliferation and inhibited KIT activation against exon 13 (KIT(V560del/V654A)) and exon 17 (KIT(V559D/D820Y)) double mutants, nilotinib did so at lower concentrations. CONCLUSIONS: Our results emphasize the need for tailored salvage therapy in imatinib-refractory gastrointestinal stromal tumors according to individual molecular mechanisms of resistance. The Ba/F3 KIT(WK557-8del/T670I) cells were sensitive only to sorafenib inhibition, whereas nilotinib was more potent on imatinib-resistant KIT(V560del/V654A) and KIT(V559D/D820Y) mutant cells than dasatinib and sorafenib.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».