VRQ397 (CRAVKY): a novel noncompetitive V2 receptor antagonist
Notice bibliographique
Résumé
Vasopressin type 2 receptor (V2R) exhibits mostly important properties for hydroosmotic equilibrium and, to a lesser extent, on vasomotricity. Drugs currently acting on this receptor are analogs of the natural neuropeptide, arginine vasopressin (AVP), and hence are competitive ligands. Peptides that reproduce specific sequences of a given receptor have lately been reported to interfere with its action, and if such molecules arise from regions remote from the binding site they would be anticipated to exhibit noncompetitive antagonism, but this has yet to be shown for V2R. Six peptides reproducing juxtamembranous regions of V2R were designed and screened; the most effective peptide, cravky (labeled VRQ397), was characterized. VRQ397 was potent (IC(50) = 0.69 +/- 0.25 nM) and fully effective in inhibiting V2R-dependent physiological function, specifically desmopressin-L-desamino-8-arginine-vasopressin (DDAVP)-induced cremasteric vasorelaxation; this physiological functional assay was utilized to avoid overlooking interference of specific signaling events. A dose-response profile revealed a noncompetitive property of VRQ397; correspondingly, VRQ397 bound specifically to V2R-expressing cells could not displace its natural ligand, AVP, but modulated AVP binding kinetics (dissociation rate). Specificity of VRQ397 was further confirmed by its inability to bind to homologous V1 and oxytocin receptors and its inefficacy to alter responses to stimulation of these receptors. VRQ397 exhibited pharmacological permissiveness on V2R-induced signals, as it inhibited DDAVP-induced PGI(2) generation but not that of cAMP or recruitment of beta-arrestin2. Consistent with in vitro and ex vivo effects as a V2R antagonist, VRQ397 displayed anticipated in vivo aquaretic efficacy. We hereby describe the discovery of a first potent noncompetitive antagonist of V2R, which exhibits functional selectivity, in line with properties of a negative allosteric modulator.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».