Thiopurine methyltransferase: should it be measured before commencing thiopurine drug therapy?
Notice bibliographique
Résumé
Thiopurines [azathioprine (AZA), 6-mercaptopurine (6-MP) and thioguanine (6-TG)] have a well-established role as immunosuppressive agents in a variety of chronic inflammatory conditions, haematological neoplasia and in transplant rejection. Despite good overall clinical response rates, particularly when used as steroid sparing agents, adverse effects are a limiting problem leading to withdrawal in up to a quarter of patients. Severe myelosuppression is the most serious toxicity occurring early or occasionally later during treatment. An understanding of the competing pathways involved in the metabolism of thiopurines has important implications for predicting some of the more severe toxicity seen with these drugs. Thiopurine methyl transferase (TPMT) is an enzyme catalysing the methylation of 6-MP, competing with xanthine oxidase (XO) and hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT) to determine the amount of 6-MP metabolised to cytotoxic thioguanine nucleotides. Allelic polymorphisms in the TPMT gene predict the activity of the enzyme such that 1 in 10 of the population are heterozygous and have approximately 50% of normal activity, whilst 1 in 300 are completely deficient. As a result, these individuals are at high risk of severe myelosuppression. Conversely, individuals with very high levels of TPMT activity are hyper-methylators in whom clinical response is less likely. Prior knowledge of TPMT status avoids exposure of individuals with zero TPMT to potentially fatal treatment with AZA or 6-MP and provides one of the best examples of predictive pharmacogenetics in therapeutics. This article reviews literature on the role of TPMT measurement prior to treatment with thiopurines and provides some guidance to the use of TPMT as a guide to tailoring thiopurine therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,020 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,004 | 0,005 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,004 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».