P3‐414: Evaluation of a novel caspase‐6 inhibitor as a potential treatment for Alzheimer's disease
Notice bibliographique
Résumé
Caspase-6 activity is found abundantly in the neuropil threads, neuritic plaques and neurofibrillary tangles of familial and sporadic forms of Alzheimer disease. Caspase-6 induces axonal degeneration and memory impairment in mice (abstract submitted at this meeting). Therefore, inhibiting Caspase-6 represents a potential treatment for Alzheimer disease. Unfortunately, there are no known natural inhibitors of Caspase-6. In this study, we investigated a newly developed irreversible Caspase-6 inhibitor called NWL-117 developed by New World Laboratories. The toxicity of the Caspase-6 inhibitor was verified on the HCT116 cell line and human primary neurons by MTT, propidium iodide FACS analyses, and Caspase-3 processing by western blots or activity by fluorogenic assays. Dose-dependent inhibition of Caspase-6 was assessed by in vitro fluorogenic assays with purified recombinant active Caspase-6 and on HCT116 cells transfected with a self-activating form of Caspase-6. Inhibition of active Caspase-6 was also assessed in primary human neurons in culture. Caspase-6 activity in cellulo was assessed with FLICA TM -Caspase-6 assays. Specificity of the NWL-117 inhibitor for Caspase-6 was investigated by conducting dose response curves on other purified recombinant caspases by fluorogenic assays. The NWL-117 was not toxic to the HCT116 cells or the neurons at 20 to 100 μM concentrations. In vitro, a dose dependent inhibition of recombinant active Caspase-6 was observed between 50 nM (50%) and 5 μM (100%). NWL-117 was more potent than the peptide inhibitor, Ac-VEID-fmk. A 1 μM concentration of NWL-117 inhibited almost 50% of active Caspase-6 in HCT116 cells and showed a dose-dependent inhibition between 5 μM and 100 μM concentrations. Western blot analyses showed that the Caspase-6 was processed into its active form in the absence or presence of the inhibitor. These results show that NWL-117 is cell permeable and non-toxic at high concentrations. NWL-117 is a potent inhibitor of the processed active form of Caspase-6. Therefore, the NWL-117 can be used to assess if Caspase-6-mediated axonal degeneration can be inhibited and possibly reversed in primary human neurons and mouse brains. If so, this compound is an interesting “lead” compound to develop as an inhibitor of Caspase-6 in Alzheimer disease patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».