IRE1 inhibition perturbs the unfolded protein response in a pancreatic β-cell line expressing mutant proinsulin, but does not sensitize the cells to apoptosis
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: The Akita mutation (C96Y) in the insulin gene results in early onset diabetes in both humans and mice. Expression of mutant proinsulin (C96Y) causes endoplasmic reticulum (ER) stress in pancreatic β-cells and consequently the cell activates the unfolded protein response (UPR). Since the proinsulin is terminally misfolded ER stress is irremediable and chronic activation of the UPR eventually activates apoptosis in some cells. Here we analyzed the IRE1-dependent activation of genes in response to misfolded proinsulin production in an inducible mutant proinsulin (C96Y) insulinoma cell line. RESULTS: The IRE1 endoribonuclease inhibitors 4μ8c and MKC-3946 prevented the splicing of the XBP1 mRNA in response to ER stress caused by mutant proinsulin production. Microarray expression analysis and qPCR validation of select genes revealed that maximal upregulation of many UPR genes in response to mutant proinsulin production required IRE1, although most were still increased above control. Interestingly, neither degradation of misfolded proinsulin via ER-associated degradation (ERAD), nor apoptosis induced by prolonged misfolded proinsulin expression were affected by inhibiting IRE1. CONCLUSIONS: Although maximal induction of most UPR genes requires IRE1, inhibition of IRE1 does not affect ERAD of misfolded proinsulin or predispose pancreatic β-cells expressing misfolded proinsulin to chronic ER stress-induced apoptosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».