Oxidative Stress and Transcriptional Regulation in Alzheimer Disease
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer disease (AD) is defined by progressive impairments in memory and cognition and by the presence of extracellular neuritic plaques and intracellular neurofibrillary tangles. However, oxidative stress and impaired mitochondrial function always accompany AD. Mitochondria are a major site of production of free radicals [ie, reactive oxygen species (ROS)] and primary targets of ROS. ROS are cytotoxic, and evidence of ROS-induced damage to cell membranes, proteins, and DNA in AD is overwhelming. Nevertheless, therapies based on antioxidants have been disappointing. Thus, alternative strategies are necessary. ROS also act as signaling molecules including for transcription. Thus, chronic exposure to ROS in AD could activate cascades of genes. Although initially protective, prolonged activation may be damaging. Thus, therapeutic approaches based on modulation of these gene cascades may lead to effective therapies. Genes involved in several pathways including antioxidant defense, detoxification, inflammation, etc, are induced in response to oxidative stress and in AD. However, genes that are associated with energy metabolism, which is necessary for normal brain function, are mostly down-regulated. Redox-sensitive transcription factors such as activator protein-1, nuclear factor-kappaB, specificity protein-1, and hypoxia-inducible factor are important in redox-dependent gene regulation. Peroxisome proliferators-activated receptor-gamma coactivator (PGC-1alpha) is a coactivator of several transcription factors and is a potent stimulator of mitochondrial biogenesis and respiration. Down-regulated expression of PGC-1alpha has been implicated in Huntington disease and in several Huntington disease animal models. PGC-1alpha role in regulation of ROS metabolism makes it a potential candidate player between ROS, mitochondria, and neurodegenerative diseases. This review summarizes the current progress on how oxidative stress regulates the expression of genes that might contribute to AD pathophysiology and the implications of the transcriptional modifications for AD. Finally, potential therapeutic strategies based on the updated understandings of redox state-dependent gene regulation in AD are proposed to overcome the lack of efficacy of antioxidant therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».