A novel anticonvulsant modulates voltage‐gated sodium channel inactivation and prevents kindling‐induced seizures
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Here, we explore the mechanism of action of isoxylitone (ISOX), a molecule discovered in the plantDelphinium denudatum, which has been shown to have anticonvulsant properties. Patch‐clamp electrophysiology assayed the activity of ISOX on voltage‐gated sodium channels (VGSCs) in both cultured neurons and brain slices isolated from controls and rats with experimental epilepsy (kindling model). Quantitative transcription polymerase chain reaction (qRT‐PCR) (QPCR) assessed brain‐derived neurotrophic factor (BDNF)mRNAexpression in kindled rats, and kindled rats treated with ISOX. ISOX suppressed sodium current (INa) showing an IC50value of 185 nM in cultured neurons. ISOX significantly slowed the recovery from inactivation (ISOXτ = 18.7 ms; Controlτ = 9.4 ms;p < 0.001). ISOX also enhanced the development of inactivation by shifting the Boltzmann curve to more hyperpolarized potentials by −11.2 mV (p < 0.05). In naive and electrically kindled cortical neurons, the IC50for sodium current block was identical to that found in cultured neurons. ISOX prevented kindled stage 5 seizures and decreased the enhanced BDNFmRNAexpression that is normally associated with kindling (p < 0.05). Overall, our data show that ISOX is a potent inhibitor of VGSCs that stabilizes steady‐state inactivation while slowing recovery and enhancing inactivation development. Like many other sodium channel blocker anti‐epileptic drugs, the suppression of BDNFmRNAexpression that usually occurs with kindling is likely a secondary outcome that nevertheless would suppress epileptogenesis. These data show a new class of anti‐seizure compound that inhibits sodium channel function and prevents the development of epileptic seizures. image Isoxylitones, isolated from Delphinium denudatum root prevent seizure induction. Activity was tested on voltage‐gated sodium channels (VGSCs) in both cultured neurons and brain slices isolated from controls and rats with experimental epilepsy (kindling model). Isoxylitones enhanced sodium channel inactivation with an IC50of about 200 nM. Our findings suggest isoxylitones as a potential novel anticonvulsant agent.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».