Clusterin knockdown using the antisense oligonucleotide OGX‐011 re‐sensitizes docetaxel‐refractory prostate cancer PC‐3 cells to chemotherapy
Pourquoi ce travail est dans la base
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Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVES: To characterize changes in secretory clusterin (sCLU) expression in prostate cancer cells after treatment with docetaxel and to determine whether sCLU knockdown can re-introduce chemosensitivity in a docetaxel-resistant, androgen-independent human prostate cancer model. PATIENTS AND METHODS: A tissue microarray was constructed for 84 radical prostatectomy (RP) specimens from a multicentre Phase II trial of neoadjuvant combined androgen ablation and docetaxel (CUOG-P01a) and assessed for changes in the expression of the cytoprotective chaperone sCLU. The human prostate cancer cell line PC-3 was repeatedly exposed to docetaxel chemotherapy in vitro, and a docetaxel-resistant cell subline (PC-3dR) was developed and analysed. RESULTS: sCLU levels were significantly higher in RP specimens treated with neoadjuvant combined androgen ablation and docetaxel than in untreated specimens. Similarly, sCLU expression increased 2.5-fold in the newly developed docetaxel-refractory PC-3dR cell line compared with parental PC-3 cells. There was a dose-dependent and sequence-specific decrease in sCLU levels in PC-3dR cells using OGX-011, an antisense oligonucleotide against human sCLU. OGX-011 and small-interference RNA both chemosensitized PC-3dR cells to docetaxel and mitoxantrone in vitro and apoptotic rates in PC-3dR cells were significantly increased when OGX-011 was combined with docetaxel. In vivo, growth of PC-3dR xenografts in nude mice was synergistically inhibited by OGX-011 combined with paclitaxel or mitoxantrone (by 76% and 44% compared with their mismatch controls, respectively). CONCLUSION: The present findings indicate that targeted knockdown of sCLU enhances the effects of cytotoxic chemotherapy in docetaxel-refractory cells, and provide preclinical proof of principle for clinical trials testing OGX-011 in second-line chemotherapy regimens for patients with docetaxel-refractory prostate cancer.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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