Targeted Disruption of the ATP2A1 Gene Encoding the Sarco(endo)plasmic Reticulum Ca2+ ATPase Isoform 1 (SERCA1) Impairs Diaphragm Function and Is Lethal in Neonatal Mice
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in the ATP2A1 gene, encoding isoform 1 of the sarco(endo)plasmic reticulum Ca(2+)-ATPase (SERCA1), are one cause of Brody disease, characterized in humans by exercise-induced contraction of fast twitch (type II) skeletal muscle fibers. In an attempt to create a model for Brody disease, the mouse ATP2A1 gene was targeted to generate a SERCA1-null mutant mouse line. In contrast to humans, term SERCA1-null mice had progressive cyanosis and gasping respiration and succumbed from respiratory failure shortly after birth. The percentage of affected homozygote SERCA1(-/-) mice was consistent with predicted Mendelian inheritance. A survey of multiple organs from 10-, 15-, and 18-day embryos revealed no morphological abnormalities, but analysis of the lungs in term mice revealed diffuse congestion and epithelial hypercellularity and studies of the diaphragm muscle revealed prominent hypercontracted regions in scattered fibers and increased fiber size variability. The V(max) of Ca(2+) transport activity in mutant diaphragm and skeletal muscle was reduced by 80% compared with wild-type muscle, and the contractile response to electrical stimulation under physiological conditions was reduced dramatically in mutant diaphragm muscle. No compensatory responses were detected in analysis of mRNAs encoding other Ca(2+) handling proteins or of protein levels. Expression of ATP2A1 is largely restricted to type II fibers, which predominate in normal mouse diaphragm. The absence of SERCA1 in type II fibers, and the absence of compensatory increases in other Ca(2+) handling proteins, coupled with the marked increase in contractile function required of the diaphragm muscle to support postnatal respiration, can account for respiratory failure in term SERCA1-null mice.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».