Gene Therapy for Lipoprotein Lipase Deficiency: Working Toward Clinical Application
Notice bibliographique
Résumé
Lipoprotein lipase (LPL) deficiency causes hypertriglyceridemia and recurrent, potentially life-threatening pancreatitis. There currently is no adequate treatment for this disease. Previously, we showed that intramuscular administration of an adeno-associated virus serotype 1 (AAV1) vector encoding the human LPL(S447X) variant cDNA (AAV1-LPL(S447X)) normalized the dyslipidemia of LPL-/- mice for more than 1 year. In preparation for a clinical trial, we evaluated the safety and biodistribution of AAV1-LPL(S447X) in wild-type mice and fully characterized six LPL-deficient patients. Toxicological analysis in mice showed that intramuscular administration was well tolerated. Acute inflammatory response markers were transiently increased, and anti- AAV1 antibodies were generated. Histological analyses indicated a dose-dependent reversible spleen hyperplasia, and myositis at the injection sites. Biodistribution data showed short-term vector leakage from injection sites into the circulation, followed by liver-mediated clearance. Persistence of vector DNA was limited to the injected muscle and draining lymph nodes, and spread to reproductive organs was limited. Characterization of LPL-deficient patients showed that all patients presented with hypertriglyceridemia and recurrent pancreatitis. LPL catalytic activity was absent, but LPL protein levels were 20-100% of normal. Myoblasts derived from skeletal muscle biopsies of these patients were efficiently transduced by AAV1-LPL(S447X) and secreted active LPL. These data support the initiation of a clinical trial in LPL-deficient patients, for which regulatory approval has been granted.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».