MB-05 * PHARMACOLOGICAL INHIBITION OF MRK/ZAK KINASE FOR THE TREATMENT OF MEDULLOBLASTOMA
Pourquoi ce travail est dans la base
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Notice bibliographique
Résumé
Medulloblastoma is a cerebellar tumor and the most common pediatric brain malignancy. Radiation therapy is part of the standard care for this tumor, but its effectiveness is accompanied by significant neurocognitive sequelae due to the deleterious effects of radiation on the developing brain. We have previously shown that the protein kinase MRK/ZAK protects tumor cells from radiation-induced cell death by regulating cell cycle arrest after ionizing radiation. Here, we show that siRNA-mediated MRK depletion sensitizes medulloblastoma primary cells to radiation. We have, therefore, designed and tested a small molecule inhibitor of MRK, M443, which binds to MRK in an irreversible fashion and inhibits its activity. We found that M443 strongly radio-sensitizes UW228 medulloblastoma cells as well as IMB226 patient-derived primary cells. M443 also inhibits radiation-induced activation of both p38 and Chk2, two proteins that act downstream of MRK and are involved in DNA damage-induced cell cycle arrest. We also tested the effect of M443 in an animal model of medulloblastoma that employs orthotopic implantation of IMB226 medulloblastoma cells in nude mice. Intra-tumoral delivery of M443 alone significantly extended animal survival by 5 days compared to vehicle treatment. Combination treatment of M443 with radiation at 2 x 3 Gy, that is not effective on its own (1 day of additional survival over control), achieved a synergistic increase in survival (15 days over the control survival time). Western blotting of tumor lysates demonstrated strong inhibition of MRK activity. In conclusion, we have developed a new small molecule inhibitor of MRK/ZAK that radio-sensitizes medulloblastoma cells. We hypothesize that combining radio-therapy with M443 will allow us to lower the radiation dose while maintaining therapeutic efficacy, thereby minimizing radiation-induced side effects.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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