Overlapping Binding Sites of Structurally Different Antiarrhythmics Flecainide and Propafenone in the Subunit Interface of Potassium Channel Kv2.1*
Notice bibliographique
Résumé
Kv2.1 channels, which are expressed in brain, heart, pancreas, and other organs and tissues, are important targets for drug design. Flecainide and propafenone are known to block Kv2.1 channels more potently than other Kv channels. Here, we sought to explore structural determinants of this selectivity. We demonstrated that flecainide reduced the K(+) currents through Kv2.1 channels expressed in Xenopus laevis oocytes in a voltage- and time-dependent manner. By systematically exchanging various segments of Kv2.1 with those from Kv1.2, we determined flecainide-sensing residues in the P-helix and inner helix S6. These residues are not exposed to the inner pore, a conventional binding region of open channel blockers. The flecainide-sensing residues also contribute to propafenone binding, suggesting overlapping receptors for the drugs. Indeed, propafenone and flecainide compete for binding in Kv2.1. We further used Monte Carlo-energy minimizations to map the receptors of the drugs. Flecainide docking in the Kv1.2-based homology model of Kv2.1 predicts the ligand ammonium group in the central cavity and the benzamide moiety in a niche between S6 and the P-helix. Propafenone also binds in the niche. Its carbonyl group accepts an H-bond from the P-helix, the amino group donates an H-bond to the P-loop turn, whereas the propyl group protrudes in the pore and blocks the access to the selectivity filter. Thus, besides the binding region in the central cavity, certain K(+) channel ligands can expand in the subunit interface whose residues are less conserved between K(+) channels and hence may be targets for design of highly desirable subtype-specific K(+) channel drugs.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».