Human C3 mutation reveals a mechanism of dense deposit disease pathogenesis and provides insights into complement activation and regulation
Notice bibliographique
Résumé
Dense deposit disease (DDD) is a severe renal disease characterized by accumulation of electron-dense material in the mesangium and glomerular basement membrane. Previously, DDD has been associated with deficiency of factor H (fH), a plasma regulator of the alternative pathway (AP) of complement activation, and studies in animal models have linked pathogenesis to the massive complement factor 3 (C3) activation caused by this deficiency. Here, we identified a unique DDD pedigree that associates disease with a mutation in the C3 gene. Mutant C(3923ΔDG), which lacks 2 amino acids, could not be cleaved to C3b by the AP C3-convertase and was therefore the predominant circulating C3 protein in the patients. However, upon activation to C3b by proteases, or to C3(H₂O) by spontaneous thioester hydrolysis, C(3923ΔDG) generated an active AP C3-convertase that was regulated normally by decay accelerating factor (DAF) but was resistant to decay by fH. Moreover, activated C(3b923ΔDG) and C3(H₂O)(923ΔDG) were resistant to proteolysis by factor I (fI) in the presence of fH, but were efficiently inactivated in the presence of membrane cofactor protein (MCP). These characteristics cause a fluid phase-restricted AP dysregulation in the patients that continuously activated and consumed C3 produced by the normal C3 allele. These findings expose structural requirements in C3 that are critical for recognition of the substrate C3 by the AP C3-convertase and for the regulatory activities of fH, DAF, and MCP, all of which have implications for therapeutic developments.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».