An Upstream Open Reading Frame Modulates Ebola Virus Polymerase Translation and Virus Replication
Notice bibliographique
Résumé
Ebolaviruses, highly lethal zoonotic pathogens, possess longer genomes than most other non-segmented negative-strand RNA viruses due in part to long 5' and 3' untranslated regions (UTRs) present in the seven viral transcriptional units. To date, specific functions have not been assigned to these UTRs. With reporter assays, we demonstrated that the Zaire ebolavirus (EBOV) 5'-UTRs lack internal ribosomal entry site function. However, the 5'-UTRs do differentially regulate cap-dependent translation when placed upstream of a GFP reporter gene. Most dramatically, the 5'-UTR derived from the viral polymerase (L) mRNA strongly suppressed translation of GFP compared to a β-actin 5'-UTR. The L 5'-UTR is one of four viral genes to possess upstream AUGs (uAUGs), and ablation of each uAUG enhanced translation of the primary ORF (pORF), most dramatically in the case of the L 5'-UTR. The L uAUG was sufficient to initiate translation, is surrounded by a "weak" Kozak sequence and suppressed pORF translation in a position-dependent manner. Under conditions where eIF2α was phosphorylated, the presence of the uORF maintained translation of the L pORF, indicating that the uORF modulates L translation in response to cellular stress. To directly address the role of the L uAUG in virus replication, a recombinant EBOV was generated in which the L uAUG was mutated to UCG. Strikingly, mutating two nucleotides outside of previously-defined protein coding and cis-acting regulatory sequences attenuated virus growth to titers 10-100-fold lower than a wild-type virus in Vero and A549 cells. The mutant virus also exhibited decreased viral RNA synthesis as early as 6 hours post-infection and enhanced sensitivity to the stress inducer thapsigargin. Cumulatively, these data identify novel mechanisms by which EBOV regulates its polymerase expression, demonstrate their relevance to virus replication and identify a potential therapeutic target.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».