Evidence for the Direct Binding of Phosphorylated p53 to Sites of DNA Breaks <i>In vivo</i>
Notice bibliographique
Résumé
Despite a clear link between ataxia-telangiectasia mutated (ATM)-dependent phosphorylation of p53 and cell cycle checkpoint control, the intracellular biology and subcellular localization of p53 phosphoforms during the initial sensing of DNA damage is poorly understood. Using G0-G1 confluent primary human diploid fibroblast cultures, we show that endogenous p53, phosphorylated at Ser15 (p53Ser15), accumulates as discrete, dose-dependent and chromatin-bound foci within 30 minutes following induction of DNA breaks or DNA base damage. This biologically distinct subpool of p53Ser15 is ATM dependent and resistant to 26S-proteasomal degradation. p53Ser15 colocalizes and coimmunoprecipitates with gamma-H2AX with kinetics similar to that of biochemical DNA double-strand break (DNA-dsb) rejoining. Subnuclear microbeam irradiation studies confirm p53Ser15 is recruited to sites of DNA damage containing gamma-H2AX, ATM(Ser1981), and DNA-PKcs(Thr2609) in vivo. Furthermore, studies using isogenic human and murine cells, which express Ser15 or Ser18 phosphomutant proteins, respectively, show defective nuclear foci formation, decreased induction of p21WAF, decreased gamma-H2AX association, and altered DNA-dsb kinetics following DNA damage. Our results suggest a unique biology for this p53 phosphoform in the initial steps of DNA damage signaling and implicates ATM-p53 chromatin-based interactions as mediators of cell cycle checkpoint control and DNA repair to prevent carcinogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».