P4‐320: LRP10, a new regulator of APP trafficking and processing
Notice bibliographique
Résumé
Accumulation of extracellular amyloid peptide (Aß), generated from amyloid precursor protein (APP) processing by ß- and γ-secretases, is toxic to neurons and is central to the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). Production of Aß from APP is greatly affected by the subcellular localization and trafficking of APP. Therefore understanding how APP is moved around and controlled is central to developing therapies for AD treatment. Various members of the LDLR family (LRP1, SorLA) have been found to interact with APP and to regulate its trafficking and processing. We recently characterized a new member of the LDLR family called LRP10 which shuttles between the trans-Golgi Network (TGN) and endosomes. LRP10 homology to the sorting receptor SorLA leads us to hypothesize that LRP10 is a functional APP receptor involved in APP trafficking and processing Studies were performed mainly in human neuroblastoma cells (SH-SY5Y) stably expressing LRP10 wild-type or trafficking mutant. Protein interactions were determined by immunoprecipitation and pull-down assays. The subcellular localizations were characterized by confocal microscopy. APP processing products were determined by WB and ELISA. LRP10 interacts directly with APP and colocalizes with APP at the TGN. Mutations of key motifs responsible for the recycling of LRP10 to the TGN results in the aberrant targeting of LRP10 (named LRP10-DXXAA) to the endosomal compartment and the plasma membrane and induces the redistribution of APP to early endosomes. Increased expression of LRP10 wild-type reduces processing of APP into Aß and sAPP, while expression of LRP10-DXXAA trafficking mutant increased ß-site cleavage of APP and accelerate generation of Aß. A possible role for LRP10 as risk factor for AD was supported by preliminary studies indicating decreased levels of LRP10 in post mortem brain tissue of AD patients. Our data show that LRP10 binds to APP and modulates its intracellular distribution as well as its processing, strengthening the potential role of LRP10 as a novel APP sorting receptor. LRP10 wild-type seems to protect APP from processing into Aß and thereby reduces the burden of amyloidogenic peptide formation. Consequently, reduced LRP10 receptor expression in the human brain may increase Aß production and plaque formation and promote spontaneous AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».