Histone Deacetylase Activity Selectively Regulates Notch‐Mediated Smooth Muscle Differentiation in Human Vascular Cells
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Histone deacetylases (HDACs) modify smooth muscle cell (SMC) proliferation and affect neointimal lesion formation by regulating cell cycle progression. HDACs might also regulate SMC differentiation, although this is not as well characterized. METHODS AND RESULTS: Notch signaling activates SMC contractile markers and the differentiated phenotype in human aortic SMCs. Using this model, we found that HDAC inhibition antagonized the ability of Notch to increase levels of smooth muscle α-actin, calponin1, smooth muscle 22α, and smooth muscle myosin heavy chain. However, inhibition of HDAC activity did not suppress Notch activation of the HRT target genes. In fact, HDAC inhibition increased activation of the canonical C-promoter binding factor-1 (CBF-1)-mediated Notch pathway, which activates HRT transcription. Although CBF-1-mediated Notch signaling was increased by HDAC inhibition in human SMCs and in a C3H10T1/2 model, SMC differentiation was inhibited in both cases. Further characterization of downstream Notch signaling pathways showed activation of the c-Jun N-terminal kinase, p38 mitogen-activated protein kinase, and PI3K/Akt pathways. The activation of these pathways was sensitive to HDAC inhibition and was positively correlated with the differentiated phenotype. CONCLUSIONS: Our studies define novel signaling pathways downstream of Notch signaling in human SMCs. In addition to the canonical CBF-1 pathway, Notch stimulates c-Jun N-terminal kinase, mitogen-activated protein kinase, and PI3K cascades. Both canonical and noncanonical pathways downstream of Notch promote a differentiated, contractile phenotype in SMCs. Although CBF-1-mediated Notch signaling is not suppressed by HDAC inhibition, HDAC activity is required for Notch differentiation signals through mitogen-activated protein kinase and PI3K pathways in SMCs. (J Am Heart Assoc. 2012;1:e000901 doi: 10.1161/JAHA.112.000901).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».