Strategies to Enhance Epidermal Growth Factor Inhibition: Targeting the Mevalonate Pathway
Notice bibliographique
Résumé
Mevalonate metabolites play an essential role in transducing epidermal growth factor (EGF) receptor (EGFR)-mediated signaling, as several of these metabolites are required for the function of this receptor and the components of its signaling cascades. Thus, the depletion of mevalonate metabolites may have a significant effect on EGFR function. Lovastatin is a specific and potent inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase, the rate-limiting enzyme of the mevalonate pathway. Targeting 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase using lovastatin induces a potent tumor-specific apoptotic response in a variety of tumor types at therapeutically achievable levels of this drug. The effects of lovastatin on EGFR function and the potential combination effects with EGFR tyrosine kinase inhibitors, such as gefitinib, were evaluated. Lovastatin treatment inhibited EGF-induced EGFR autophosphorylation and its downstream signaling cascades by 24 hours. Combining lovastatin and gefitinib showed enhanced inhibition and cooperative cytotoxicity in a variety of cell lines that included all eight squamous cell carcinomas, four non-small cell lung carcinoma, and four colon carcinoma cell lines tested. Isobologram analyses confirmed that this combination was synergistic, inducing a potent apoptotic response. A phase I study has shown the safety and potential clinical benefit of high-dose lovastatin in patients with recurrent squamous cell carcinoma. The use of lovastatin, which is metabolized by CYP3A4, is contraindicated with drugs, such as gefitinib and erlotinib, which are also metabolized by CYP3A4 due to greatly enhanced toxicity. Rosuvastatin, a relatively novel potent mevalonate pathway inhibitor that is not metabolized significantly by CYP3A4, is a more appropriate statin to combine with either erlotinib or gefitinib. The combination of erlotinib and rosuvastatin has been proposed for a phase I/II study in advanced non-small cell lung carcinoma.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».