Glycogen Synthase Kinase-3 Inhibition Sensitizes Pancreatic Cancer Cells to TRAIL-Induced Apoptosis
Notice bibliographique
Résumé
Tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) induces apoptosis in a variety of cancer cell lines with little or no effect on normal cells. However, its effect is limited as some cancers including pancreatic cancer show de novo resistance to TRAIL induced apoptosis. In this study we report that GSK-3 inhibition using the pharmacologic agent AR-18, enhanced TRAIL sensitivity in a range of pancreatic and prostate cancer cell lines. This sensitization was found to be caspase-dependent, and both pharmacological and genetic knock-down of GSK-3 isoforms resulted in apoptotic features as shown by cleavage of PARP and caspase-3. Elevated levels of reactive oxygen intermediates and disturbance of mitochondrial membrane potential point to a mitochondrial amplification loop for TRAIL-induced apoptosis after GSK-3 inhibition. Consistent with this, overexpression of anti-apoptotic mitochondrial targets such as Bcl-XL, Mcl-1, and Bcl-2 rescued PANC-1 and PPC-1 cells from TRAIL sensitization. However, overexpression of the caspase-8 inhibitor CrmA also inhibited the sensitizing effects of GSK-3 inhibitor, suggesting an additional role for GSK-3 that inhibits death receptor signaling. Acute treatment of mice bearing PANC-1 xenografts with a combination of AR-18 and TRAIL also resulted in a significant increase in apoptosis, as measured by caspase-3 cleavage. Sensitization to TRAIL occurred despite an increase in β-catenin due to GSK-3 inhibition, suggesting that the approach might be effective even in cancers with dysregulated β-catenin. These results suggest that GSK-3 inhibitors might be effectively combined with TRAIL for the treatment of pancreatic cancer.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».