Control of voltage-gated K+ channel permeability to NMDG+ by a residue at the outer pore
Notice bibliographique
Résumé
Crystal structures of potassium (K(+)) channels reveal that the selectivity filter, the narrow portion of the pore, is only approximately 3-A wide and buttressed from behind, so that its ability to expand is highly constrained, and the permeation of molecules larger than Rb(+) (2.96 A in diameter) is prevented. N-methyl-d-glucamine (NMDG(+)), an organic monovalent cation, is thought to be a blocker of Kv channels, as it is much larger (approximately 7.3 A in mean diameter) than K(+) (2.66 A in diameter). However, in the absence of K(+), significant NMDG(+) currents could be recorded from human embryonic kidney cells expressing Kv3.1 or Kv3.2b channels and Kv1.5 R487Y/V, but not wild-type channels. Inward currents were much larger than outward currents due to the presence of intracellular Mg(2+) (1 mM), which blocked the outward NMDG(+) current, resulting in a strong inward rectification. The NMDG(+) current was inhibited by extracellular 4-aminopyridine (5 mM) or tetraethylammonium (10 mM), and largely eliminated in Kv3.2b by an S6 mutation that prevents the channel from opening (P468W) and by a pore helix mutation in Kv1.5 R487Y (W472F) that inactivates the channel at rest. These data indicate that NMDG(+) passes through the open ion-conducting pore and suggest a very flexible nature of the selectivity filter itself. 0.3 or 1 mM K(+) added to the external NMDG(+) solution positively shifted the reversal potential by approximately 16 or 31 mV, respectively, giving a permeability ratio for K(+) over NMDG(+) (P(K)(+)/P(NMDG)(+)) of approximately 240. Reversal potential shifts in mixtures of K(+) and NMDG(+) are in accordance with P(K)(+)/P(NMDG)(+), indicating that the ions compete for permeation and suggesting that NMDG(+) passes through the open state. Comparison of the outer pore regions of Kv3 and Kv1.5 channels identified an Arg residue in Kv1.5 that is replaced by a Tyr in Kv3 channels. Substituting R with Y or V allowed Kv1.5 channels to conduct NMDG(+), suggesting a regulation by this outer pore residue of Kv channel flexibility and, as a result, permeability.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».