Biochemistry and Biology of 2'-Fluoro-2'-Deoxythymidine (FT), A Putative Highly Selective Substrate for Thymidine Kinase Type 2 (TK2)
Notice bibliographique
Résumé
2'-Deoxy-2'-fluorothymidine (FT) is a bioisostere of both thymidine (TdR), in which F replaces H at C-2' in the ribosyl configuration, and methyluridine, in which F replaces OH at C-2' in the ribosyl configuration. Fluorine is bioisosteric with H with respect to atomic radius and is bioisosteric with OH with respect to polarity and H-bonding as an H acceptor. The consequences of this C-2' F for H substitution on cytotoxicity, nucleoside transporter affinity, phosphorylation by thymidine kinases (TK1, TK2), cell uptake and biodistribution of FT in a murine tumor model are now reported. FT toxicity against a bank of murine and human cells was seen only at very high (˜1 mM) concentrations, although the cellular uptake of [3H]FT in these cells was comparable to that of [3H]TdR over a 24 h period. Human equilibrative nucleoside transporters (hENT1, hENT2) displayed weaker affinity for FT than for TdR, but the concentrative transporters (hCNT1, hCNT2, hCNT3) had much higher affinities for FT. FT was phosphorylated by both mitochondrial thymidine kinase (TK2) (58 % of TdR) and cytosolic thymidine kinase (TK1) (39 % of TdR). Preliminary in vivo imaging with [18F]FT in mice bearing implanted KBALB and contralateral KBALB-STK tumors showed highly selective uptake, with a tumor:blood ratio of 33 in a small herpes simplex type 1 (HSV-1 TK) expressing tumor. In conclusion, [18F]FT appears to be a strong candidate for PET imaging of viral TK transgene imaging, based on its TK1:TK2 phosphorylation differential, its selective uptake by an HSV-TK expressing murine tumor model, its interaction with nucleoside transporters and its low toxicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».