Enhancement of microhomology-mediated genomic rearrangements by transient loss of mouse Bloom syndrome helicase
Notice bibliographique
Résumé
Bloom syndrome, an autosomal recessive disorder of the BLM gene, confers predisposition to a broad spectrum of early-onset cancers in multiple tissue types. Loss of genomic integrity is a primary hallmark of such human malignancies, but many studies using disease-affected specimens are limited in that they are retrospective and devoid of an appropriate experimental control. To overcome this, we devised an experimental system to recapitulate the early molecular events in genetically engineered mouse embryonic stem cells, in which cells undergoing loss of heterozygosity (LOH) can be enriched after inducible down-regulation of Blm expression, with or without site-directed DNA double-strand break (DSB) induction. Transient loss of BLM increased the rate of LOH, whose breakpoints were distributed along the chromosome. Combined with site-directed DSB induction, loss of BLM synergistically increased the rate of LOH and concentrated the breakpoints around the targeted chromosomal region. We characterized the LOH events using specifically tailored genomic tools, such as high-resolution array comparative genomic hybridization and high-density single nucleotide polymorphism genotyping, revealing that the combination of BLM suppression and DSB induction enhanced genomic rearrangements, including deletions and insertions, whose breakpoints were clustered in genomic inverted repeats and associated with junctional microhomologies. Our experimental approach successfully uncovered the detailed molecular mechanisms of as-yet-uncharacterized loss of heterozygosities and reveals the significant contribution of microhomology-mediated genomic rearrangements, which could be widely applicable to the early steps of cancer formation in general.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».