Indel‐based targeting of essential proteins in human pathogens that have close host orthologue(s): Discovery of selective inhibitors for<i>Leishmania donovani</i>elongation factor‐1α
Notice bibliographique
Résumé
We propose a novel strategy for selective targeting of essential pathogen proteins that contain sizable indels (insertions/deletions) in their sequences compared with their host orthologues. This approach has been tested on elongation factor-1alpha (EF-1alpha) from the protozoan pathogen Leishmania donovani. Leishmania EF-1alpha is 82% identical to the corresponding human orthologue, but possesses a 12 aminoacid sequence deletion compared with human EF-1alpha. We used this indel-differentiated region to design small molecules that selectively bind to leishmania EF-1alpha and not to the human protein. Three unrelated molecules were identified with the capacity to inhibit protein synthesis in leishmania by up to 75% while exhibiting no effect on human protein translation. These candidates may serve as prototypes for future development of antiprotozoan therapeutics. More generally, these findings provide a basis for a novel drug design platform. This platform targets essential pathogen proteins that are highly conserved across species, and consequently would not typically be considered to be conventional drug targets. We anticipate that such indel-directed targeting of essential proteins in microbial pathogens may help address the growing problem of antibiotic resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».