Quaternary ammonium-linked glucuronidation of 1-substituted imidazoles: studies of human UDP-glucuronosyltransferases involved and substrate specificities.
Notice bibliographique
Résumé
A series of eight 1-substituted imidazoles was investigated as model substrates for glucuronidation at an aromatic tertiary amine of polyaza heterocyclic ring systems. The human UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) involved and substrate specificities were investigated. Nine expressed enzymes (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, and UGT2B15) were examined, but only UGT1A4 catalyzed the formation of a quaternary ammonium-linked glucuronide metabolite for six of the substrates. UGT1A3 also catalyzed the glucuronidation of the previously investigated 1-phenylimidazole but none of the newly investigated compounds. No glucuronidation was observed with 1-(4-nitrophenyl)imidazole, the compound with the 4-phenyl substituent with the largest electron withdrawing effect. The incubation conditions for the determination of the kinetic constants for UGT1A4 catalysis of six substrates were optimized and included incubation at pH 7.4 with alamethicin at 10 microg/mg of protein. Latency disrupting agents, including alamethicin and sonication, enhanced glucuronidation 1.25-fold at most. There were 17.5- and 2.2-fold variations in the apparent K(m) (range, 0.18-3.15 mM) and V(max) values (range, 0.16-0.35 nmol/min/mg of protein). Linear correlation analyses between UGT1A4 kinetics and substrate physicochemical parameters showed significant correlation between V(max) and both the partition coefficient (log P, n-octanol/water) and pK(a) and between K(m) and pK(a), thereby indicating that the lipophilicity and the ease of availability of the tertiary amine lone pair of electrons of the substrate are important with respect to enzyme catalysis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».