SPECIES-SPECIFIC SEQUENCE VARIATION OF PORCINE ISLET AMYLOID POLYPEPTIDE REDUCES ITS AMYLOIDOGENICITY AND MAY CONTRIBUTE TO IMPROVED FUNCTION AND SURVIVAL OF PIG ISLET XENOGRAFTS
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Long-term success of human islet transplants has been limited. Beta cell mass and function in transplanted islets progressively decline over time, resembling the progressive loss of insulin secretion in type2 diabetes. Transplanted islets, like those in type 2 diabetes, are subject to apoptotic beta cell death and the formation of toxic aggregates of the betacell peptide islet amyloid polypeptide (IAPP). Interestingly, porcine islets consistently maintain long-term normoglycemia when transplanted into immune-deficient, diabetic mice. We hypothesized that transplanted pig islets may not be subject to amyloid formation and amyloid-induced cell death, and that this may contribute to the success of porcine islet grafts. Methods & Results: Sequencing of porcine IAPP (pIAPP) from neonatal pig islet (NPI)-extracted RNA confirmed notabledifferences from human IAPP (hIAPP), including a proline substitution within the known amyloidogenic region and a glutamine-for-lysine at the N-terminalcleavage site of porcine proIAPP. Fibril formation was assessed by electron miscroscopy (EM) and Thioflavin T fluorescence. While synthetic hIAPP fibrillized within minutes, pIAPP required 6 weeks to form fibrils detectableby EM. Small peptide fragments of pIAPP failed to aggregate. By Thioflavin T fluorescence assay, hIAPP (40 µM) had an average lag time of 1 h and a 1,000-fold increase in fluorescence by 2 h while pIAPP showed little increase in fluorescence after 20 h. Small peptide fragments of pIAPP also failed to aggregate. hIAPP was significantly more toxic to INS-1 cells than pIAPP (20-200 µM), asassessed by TUNEL (16 h) and Alamar blue (24 h). We also failed to detect amyloid in any (0/9) NPI transplanted into streptozotocin diabetic murine recipients, while human islets had extensive amyloid deposition by 8 weeks post-transplant, associated with graft failure. Conclusion: Porcine IAPP, unlike human IAPP, is only weakly amyloidogenic and cytotoxic. We speculate that decreased fibrillogenicity of porcine compared to human IAPP may underlie the apparent enhanced survival andfunction of pig islet xenografts. KJP is supported by aChild & Family – Rx & D & CIHR – UBC MD PhD Studentship and a MichaelSmith Foundation for Health Research Junior Trainee Award.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».