Design and syntheses of diarylisoxazoles: Novel inhibitors of cyclooxygenase‐2 (COX‐2) with analgesic‐antiinflammatory activity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract A group of 4,5‐diphenylisoxazoles (11a–p), 3,4‐diphenyl‐5‐trifluoromethylisoxazoles (15, 21), and 4,5‐diphenyl‐3‐methylsulfonamidoisoxazole (23) possessing a variety of substituents (H, F, MeS, MeSO, MeSO2) at the para‐position of one of the phenyl rings were synthesized for evaluation as analgesic, and selective COX‐2 inhibitory antiinflammatory (AI), agents. Although the 4,5‐diphenylisoxazole group of compounds (11a–p) exhibited potent analgesic and AI activities, those compounds evaluated (11a, 11b, 11m) were more selective inhibitors of COX‐1 than COX‐2, with the exception of 4‐(4‐methylsulphonylphenyl)‐5‐phenylisoxazole (11n) that showed a modest COX‐2 selectivity index (SI) of 2.1. In contrast, 3‐(4‐methylsulphonylphenyl)‐4‐phenyl‐5‐trifluoromethylisoxazole (15), which retained good analgesic and AI activities, was a highly potent and selective COX‐2 inhibitor (COX‐1 IC50 > 500 μM; COX‐2 IC50 < 0.001 μM) with a COX‐2 SI of > 500,000, relative to the reference drug celecoxib (COX‐1 IC50 = 22.9 μM; COX‐2 IC50 = 0.0567 μM) with a COX‐2 SI of 404. The 3‐phenyl‐4‐(4‐methylsulphonylphenyl) regioisomer (21) was a less potent inhibitor (COX‐1 IC50 = 252 μM; COX‐2 IC50 = 0.2236 μM) with a COX‐2 SI of 1122, relative to the regioisomer (15). The related compound 4,5‐diphenyl‐3‐methylsulfonamidoisoxazole (23) exhibited similar (to 21) potency and COX‐2 selectivity (COX‐1 IC50 > 200 μM; COX‐2 IC50 = 0.226 μM) with an SI of 752. A molecular modeling (docking) study for the most potent, and selective, COX‐2 inhibitor (15) in the active site of the human COX‐2 enzyme showed the C‐5 CF3 substituent is positioned 3.37 Å from the phenolic OH of Tyr355, and 6.91 Å from the Ser530 OH. The S‐atom of the MeSO2 substituent is positioned deep (7.40 Å from the entrance) inside the COX‐2 secondary pocket (Val523). These studies indicate a C‐5 CF3 (15, 21), or C‐3 NHSO2Me (23), central isoxazole ring substituent is crucial to selective inhibition of COX‐2 for this class of compounds. Drug Dev. Res. 51:273–286, 2000. © 2001 Wiley‐Liss, Inc.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».