Phosphodiesterase 4D Regulates Baseline Sarcoplasmic Reticulum Ca <sup>2+</sup> Release and Cardiac Contractility, Independently of L-Type Ca <sup>2+</sup> Current
Notice bibliographique
Résumé
RATIONALE: Baseline contractility of mouse hearts is modulated in a phosphatidylinositol 3-kinase-γ-dependent manner by type 4 phosphodiesterases (PDE4), which regulate cAMP levels within microdomains containing the sarcoplasmic reticulum (SR) calcium ATPase type 2a (SERCA2a). OBJECTIVE: The goal of this study was to determine whether PDE4D regulates basal cardiac contractility. METHODS AND RESULTS: At 10 to 12 weeks of age, baseline cardiac contractility in PDE4D-deficient (PDE4D(-/-)) mice was elevated mice in vivo and in Langendorff perfused hearts, whereas isolated PDE4D(-/-) cardiomyocytes showed increased whole-cell Ca2+ transient amplitudes and SR Ca2+content but unchanged L-type calcium current, compared with littermate controls (WT). The protein kinase A inhibitor R(p)-adenosine-3',5' cyclic monophosphorothioate (R(p)-cAMP) lowered whole-cell Ca2+ transient amplitudes and SR Ca2+ content in PDE4D(-/-) cardiomyocytes to WT levels. The PDE4 inhibitor rolipram had no effect on cardiac contractility, whole-cell Ca2+ transients, or SR Ca2+ content in PDE4D(-/-) preparations but increased these parameters in WT myocardium to levels indistinguishable from those in PDE4D(-/-). The functional changes in PDE4D(-/-) myocardium were associated with increased PLN phosphorylation but not cardiac ryanodine receptor phosphorylation. Rolipram increased PLN phosphorylation in WT cardiomyocytes to levels indistinguishable from those in PDE4D(-/-) cardiomyocytes. In murine and failing human hearts, PDE4D coimmunoprecipitated with SERCA2a but not with cardiac ryanodine receptor. CONCLUSIONS: PDE4D regulates basal cAMP levels in SR microdomains containing SERCA2a-PLN, but not L-type Ca2+ channels or ryanodine receptor. Because whole-cell Ca2+ transient amplitudes are reduced in failing human myocardium, these observations may have therapeutic implications for patients with heart failure.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».